Gruppo IMER - Regione Emilia Romagna - NewsLetter 26

Acido Folico e Malformazioni Congenite

L’acido folico

L’acido folico (nome chimico: acido pteroilglutammico) è una vitamina del gruppo B. Il termine "folati" viene utilizzato per definire tutti i componenti della stessa famiglia di diverse forme biologicamente attive dell’ acido pteroilglutammico

Funzioni e metabolismo dei folati

I folati agiscono come cofattori di enzimi coinvolti nella sintesi di DNA e RNA e, insieme alla vitamina B12, sono coinvolti nella donazione di gruppi metilici nel ciclo della metilazione e quindi nella regolazione dell’espressione genica. In particolare, le cellule che si dividono rapidamente sono particolarmente vulnerabili ad una mancanza di folati o di B12, e questo è particolarmente evidente nel midollo osseo (anemia megaloblastica) e nell’embrione (incremento del rischio di malformazioni congenite). L’acido folico assume funzione coenzimatica dopo riduzione a acido tetraidrofolico, che è la forma attiva di folato.(Figura 1). In carenza di folati può verificarsi un accumulo di omocisteina per mancanza diretta o indiretta di metiltratraidrofolato.

Fig. 1

L‘acido folico è ampiamente distribuito nei tessuti. Il principale organo di riserva è il fegato. I livelli plasmatici normali sono di 5-20 mg/litro e gli eritrociti ne contengono circa trenta volte di più. L’escrezione giornaliera dei folati, soprattutto per via urinaria, è normalmente inferiore all’1% delle riserve.

Genetica.

Mutazioni della metionina sintetasi ed in modo particolare della 5,10-metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR) sono oggi ritenute le più frequenti cause dell’alterato metabolismo dei folati e della conseguente iperomocisteinemia. Il difetto genetico più comune è rappresentato dalla mutazione 677C>T del gene MTHFR L’attività dell’ enzima risulta ridotta di 50-70% in soggetti omozigoti . L’omozigosi 677C>T è risultata associata a un rischio di DTN pari a 5,9% (IC 95%2,2-12,6) per le madri che non avevano assunto vitamine e folati (in periodo periconcezionale e in gravidanza) e ad un rischio di 1,2 %(IC 95% 0,3-4,3) per madri che ne avevano fatto uso.

Varianti di altri enzimi del ciclo dei folati e vitamine (B6 e B12) possono influenzare i livelli di omocisteina con conseguente aumentato rischio di malformazioni congenite.

 

Principali fonti in natura e fabbisogno

I folati sono presenti in un’ampia varietà di alimenti quali cereali, legumi, verdure (soprattutto a foglia larga verde scuro) e carni (in particolare nel fegato). La maggior parte dei folati presenti negli alimenti è instabile. La non corretta conservazione, il congelamento e il calore (cottura) diminuiscono considerevolmente (fino al 70 %) la presenza dei folati negli alimenti. Una corretta utilizzazione dei folati è strettamente legata alla presenza di livelli adeguati di altre vitamine del gruppo B e della vitamina C che sono implicate nelle reazioni chimiche necessarie per il metabolismo dei folati.

La maggior parte dei folati alimentari esiste sotto forma di poliglutammati che vengono trasformati nella parete dell’intestino tenue in forma di monoglutammati prima di essere assorbiti per passare in circolo. Solo la metà circa dei folati ingeriti viene assorbita.

Una ridotta assunzione di folati si verifica in soggetti che si sottopongono a diete particolari. Disturbi gastrici e dell’intestino tenue (morbo celiaco, morbo di Crohn) possono determinare deficit di folati come risultato di un malassorbimento. Soggetti in trattamento farmacologico per condizioni quali l’epilessia o infezioni sono a rischio di deficit di folati

Dati di letteratura riportano un deficit nutrizionale di folati soprattutto nelle fasce di popolazione economicamente più svantaggiate

Acido folico e difetti del tubo neurale

I Difetti del tubo neurale

I Difetti del tubo neurale (DTN) sono frequenti anomalie congenite ad eziopatogenesi multifattoriale (fattori genetici ed ambientali concorrono nella eziopatogenesi delle condizioni isolate). Con tale termine si indica un gruppo eterogeneo di malformazioni del sistema nervoso centrale, secondarie ad un’anomala chiusura del tubo neurale durante la quarta settimana di sviluppo embrionale. La formazione del tubo neurale è un processo complesso: la fusione delle pliche neurali avviene a 21-22 giorni di vita intrauterina e si completa cranialmente a 24 giorni e caudalmente a 26. I dati embriologici sottolineano la importanza dell’apporto di folati in epoca periconcezionale. I DTN possono presentarsi come malformazione isolata o far parte di sindromi specifiche, essere associati ad altre malformazioni o anomalie cromosomiche.

La prevalenza dei DTN mostra ampie variazioni nei diversi paesi,variando da un massimo di 25.7 per 10.000 nati a Glasgow (GB) a un minimo di 4.4 per 10.0000 nati in Emilia Romagna (EUROCAT). In Italia la prevalenza è circa 6.8 per 10.000 (1) .L’anencafalia contribuisce per il 50%, la spina bifida per il 40% e l’encefalocele per il restante 10%. Oltre il 95% dei soggetti affetti nasce da coppie con anamnesi familiare negativa. I motivi della variazione del rischio non sono ancora completamente chiariti, e probabilmente riflettono la diversa distribuzione di fattori genetici, ambientali e nutrizionali. Donne con anamnesi positiva per precedenti gravidanze con figlio affetto presentano un rischio di ricorrenza 10 volte superiore a quello della popolazione generale. I DTN (soprattutto l’anencefalia) sono circa cinque volte più frequenti in donne con diabete insulino dipendente.

Ruolo dei folati nella prevenzione dei DTN

L’effetto preventivo dei folati è verosimilmente legato a diversi fattori che sembrano comunque in relazione a due meccanismi fondamentali: la correzione di una carenza assoluta o relativa e/o superamento di un blocco metabolico presente in una delle numerose reazioni folato dipendenti.

Per le altre malformazioni congenite (es labiopalatoschisi, cardiopatie, S. di Down) i dati della letteratura sono in rapida evoluzione indicando un ruolo meno evidente.

Modalità di supplementazione

Già nei primi anni novanta convincenti trial clinici ( 2) comparsi nella letteratura internazionale sostengono che per tutte le donne che pianificano o possono diventare gravide sia consigliabile l’assunzione quotidiana di 0,4-0,8 mg di acido folico per almeno un mese prima del concepimento e per tutto il primo trimestre di gravidanza. Per le donne a rischio per precedente feto affetto è consigliato un dosaggio quotidiano di 4mg.

Il dibattito attualmente è su quale preparato vitaminico dare (acido folico solo o con preparati multivitaminici) , che modalità (preparati farmaceutici ö integrazione alimentare) e che quantità.

Programmi alternativi alla supplementazione farmacologica prevedono l’integrazione di cereali e farine con acido folico.Tali programmi probabilmente destinati a maggiore successo (il 50% delle gravidanze non è programmato) pongono il problema di esporre una parte della popolazione a possibili effetti dannosi. Negli Stati Uniti, per evitare possibili effetti collaterali (gravidanze multiple, mascheramento dell’anemia megaloblastica) è iniziato un programma di arricchimento dei cereali e delle farine che dovrebbe aumentare l’assunzione di acido folico di 0,1mg/die, dose che potrebbe essere inefficace per la prevenzione dei DTN.

Nessuna controindicazione è stato osservata con livelli di acido folico giornaliero da 3.6 a 5mg .

Un rapporto da EUROCAT (1) EUROCAT evidenzia politiche molto diverse fra gli stati europee e Italia si presenta priva di una politica nazionale (3,4).

In conclusione :

Il fabbisogno per la maggior parte delle donne sane corrisponde a 0,4mg al giorno, quantità che aumenta a 4mg al giorno per donne affette da diabete o epilessia o con storia familiare positiva per difetti del tubo neurale e/o malformazioni.

In attesa di legislatura al livello europeo o nazionale è rilevante:

Difetti del tubo neurale: prevalenza in Emilia Romagna

Il grafico mostra come in Emilia Romagna i DTN hanno una prevalenza di casi totale di 7 per 10.000 nell’ anno 2000. Dal grafico il diagnosi prenatale del difetto seguito da ITG indica un efficace strategia nella prevenzione secondaria.

Consapevolezza delle donne gravide in Emilia Romagna

Uno studio condotto recentemente dall’ Università di Bologna (5) indica che solo 3-5% delle donne hanno assunto folati supplementari nel periodo periconcezionale e durante la gravidanza. E’ prevista un indagine più allargata con la collaborazione di altri centri Universitari (Ferrara, Modena / Reggio Emilia) .

Data l’importanza dei folati nel periodo periconcezionale tutte le donne in età riproduttive debbono ricevere informazione dei ginecologo sul argomento.

The national reccomandation for folic acid supplementation

Bibliografia citata

1. Instituto Superiore di Sanità (a cura di Bianchi F e Taruscio D). Registro nazionale malatie rara. Epidemiologia di 44 malformazioni congenite in Italia . Rapporti ISTSAN 02/36

2. Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992;327:1832-35 [Medline]

3. Calzolari E, Cocchi G, Neville AJ. Report on periconceptional folic acid supplementation for Italy EUROCAT Special Report: Prevention of Neural tube defects by periconceptional Folic acid supplementation in Europe. pp52-55 May 2003 in print. [www.eurocat.ulster.ac.uk/contactus.html]

4. Taruscio D, Mantovani A, Velia Stazi A. Birth Defects and Folates: Summary of the Italian Workshop (December 2001) Birth Defects Research (Part A) 67:457-459 (2003)

5. Cocchi G., Gualdi S.,Mammoliti PMA., Piccolo C . Primary prevention of Neural tube defects: lack of information about folic acid in Italy: Emilia Romagna region. Fontiers of Fetal Health Vol 2, pp9-11 Sept. 2000

Bibliografia

· Laurence KM, James N, Miller HM, Tenant BG, Campbel H. Double-blind randomised controlled trial of folate treatment before conception to prevent recurrence of neural-tube defects. BMJ 1981;282:1509-11 [Medline]

· Smithells RW, Sheppard S, Schorah CJ et al. Apparent prevention of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. Arch Dis Child 1981;56:911-8 [Medline]

· Vergel RG, Sanchez LR, Heredero BL, Rodriguez PRL, Martinez AJ. Primary prevention of neural tube defects with folic acid supplementation: Cuban experience. Prenat Diagnos 1990;10:149-52 [Medline]

· MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the MRC Vitamin Study. Lancet 1991;338:131-37 [Medline]

· Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins to prevent neural tube defects (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update Software. 2002[Abstract]

· Berry JR et al. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. N Engl J Med 1999;341:1485 [Medline]

Una revisione non sistematica riassume i rischi relativi riscontrati negli studi più importanti sull'uso dell'acido folico nella prevenzione dei difetti del tubo neurale:

· Botto LD. Moore CA. Khoury MJ. Erickson JD. Neural-tube defects [Review]. New England J Med 1999;341:1509 [Medline]

Una revisione tenta di quantificare l'efficacia dell'uso dell'acido folico in base alla dose assunta e all'età della donna:

· Wald NJ et al. Quantifying the effect of folic acid. Lancet 2001;358:2069-73 [Medline]


Le raccomandazioni di Agenzie di salute:

· Center for Diseas Control. Recommendations for the use of folic acid to reduce the number of cases of spina bifida and other neural tube defects. MMWR 1992;41:1-7 [Testo integrale]

· U.S. Public Health Service. Folic Acid and Prevention of Spina Bifida and Anencephaly. MMWR 2002;51:1-3 [Testo integrale]

· Ellis A. Inertia on folic acid has caused thousands of unnecessary deaths -BMJ 2003; 326: 1054-c-0-c

· Calzolari E, Neville A J, Cocchi G. Dietary Folates are not enough (27 June 2003) bmj.com Rapid Responses for Ellis, 326 (7398) 1054-0 http://bmj.com/cgi/eletters/326/7398/1054-c

· Wilcken B, Bamforth F, Li Z, Zhu H, Ritvanen A, Redlund M, Stoll C, AlembikY, Dott B, Czeizel AE, Gelman-Kohan Z, Scarano G, Bianca S, Ettore G, Tenconi R,Bellato S, Scala I, Mutchinick OM, Lopez MA, de Walle H, Hofstra R, JoutchenkoL, Kavteladze L, Bermejo E, Martinez-Frias ML, Gallagher M, Erickson JD, VollsetSE, Mastroiacovo P, Andria G, Botto LD. Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newbornsfrom 16 areas world wide.J Med Genet. 2003 Aug;40(8):619-25.

· Jugessur A, Wilcox AJ, Lie RT, Murray JC, Taylor JA, Ulvik A, Drevon CA, Vindenes HA, Abyholm FE. Exploring the effects of methylenetetrahydrofolate reductase gene variants C677T and A1298C on the risk of orofacial clefts in 261 Norwegian case-parent triads. Am J Epidemiol. 2003 Jun 5;157(12):1083-91.

· LB, Rampersaud GC, Kauwell GP. Folic acid supplements and fortification affect the risk for neural tube defects, vascular disease and cancer: evolving science. J Nutr. 2003 Jun;133(6):1961S-1968S. Review. PMID: 12771346 [PubMed - indexed for MEDLINE]

· Frey L, Hauser WA. Epidemiology of neural tube defects. Epilepsia. 2003;44 Suppl 3:4-13. Review.

· Barkai G, Arbuzova S, Berkenstadt M, Heifetz S, Cuckle H. Frequency of Down's syndrome and neural-tube defects in the same family.Lancet. 2003 Apr 19;361(9366):1331-5.