L’ipospadia risulta dalla incompleta fusione delle pieghe uretrali e/o dalla mancata canalizzazione del cordone epiteliale solido del glande, con conseguente anomala localizzazione del meato uretrale che risulta situato in posizione ventrale e prossimale rispetto all’apice del glande (1-2).

In considerazione della posizione del meato, l’ipospadia viene suddivisa in: I° grado: quando il meato uretrale si apre nel III° distale del pene (include le forme glandulari e coronali); II° grado quando il meato è situato nel III° medio (il cui limite prossimale è costituito dalla giunzione penoscrotale); III° grado se l’apertura uretrale è situata in posizione scrotale o perineale.

Le forme distali (di I°grado) sono le più frequenti e costituiscono circa il 70-85% dei casi riscontrati alla nascita (1-2).

Le malformazioni più frequentemente associate a ipospadia riportate in letteratura sono il criptorchidismo e le anomalie del tratto genitourinario, in particolare per le forme di ipospadia di grado severo (1-2).

Sebbene in passato sia stato ipotizzato che l’ipospadia fosse dovuta ad un singolo gene a trasmissione autosomica dominante a bassa penetranza o autosomica recessiva con espressività incompleta, attualmente l’ipotesi più accreditata è che si tratti di una condizione multifattoriale (o complessa) ove l’interazione tra fattori genetici e l’esposizione ad agenti ambientali determina l’insorgenza della malformazione (4-8). Mutazioni in geni implicati nello sviluppo dei genitali esterni maschili tra cui quelli coinvolti nei difetti della biosintesi del testosterone, della 5-alfa-riduttasi tipo 2 e del recettore degli androgeni sono stati recentemente individuati in alcune famiglie (9-12).

Lo sviluppo dei genitali esterni nel maschio è sotto il controllo degli steroidi sessuali prodotti dal testicolo fetale, controllato a sua volta dalla ipofisi fetale e dalla placenta. Vi sono perciò differenti meccanismi che possono alterare la normale mascolinizzazione dei genitali: alcuni possono agire alterando la produzione, l’azione o il bilancio degli ormoni endogeni, altri possono agire attraverso l’interazione con ormoni esogeni o con "endocrine disrupting chemicals" (quali xenoestrogeni e antiandrogeni) (13-15).

Diversi studi epidemiologici hanno valutato il ruolo degli ormoni endogeni focalizzando l’attenzione sull’età del menarca, l’irregolarità dei cicli mestruali, la parità, l’età materna al concepimento, precedenti aborti spontanei e la minaccia d’aborto (1-2, 16-20). E’ stato osservato un incremento di rischio in giovani primipare (3), ma anche una maggior frequenza di forme severe di ipospadia in donne con età superiore ai 35 anni (21).

L’uso di ormoni esogeni assunti a scopo contraccettivo nel corso del I° trimestre di gravidanza e l’uso di progestinici a scopo antiabortivo è stato correlato ad un più alto rischio di ipospadia (22-24). Una metanalisi di 14 studi sull’esposizione ad ormoni sessuali nel corso del I° trimestre di gravidanza non ha evidenziato un aumento di rischio per anomalie dei genitali esterni (16).

Attualmente è stata posta particolare attenzione agli "endocrine disrupting chemicals", agenti esogeni che interferiscono con la produzione, il rilascio, il trasporto, il metabolismo, il legame, l’azione o l’eliminazione di ormoni naturali responsabili del mantenimento dell’omeostasi e della regolazione dei processi di sviluppo, quali PCBs, diossina, furani, pesticidi organoclorati e anche fitoestrogeni assunti con la dieta (derivati della soia) (25-29).

Uno studio su nati da donne vegetariane, esposte maggiormente a fitoestrogeni (28), ha evidenziato un aumento significativo di ipospadia a supporto della possibilità che i fitoestrogeni possano interferire con lo sviluppo del sistema riproduttivo maschile.

Recenti studi effettuati su nati da fecondazione assistita con ICSI hanno evidenziato un incremento di ipospadia rispetto alla popolazione generale (30-34). Tale rischio dopo ICSI è stato correlato alla presenza di anomalie testicolari e alla subfertilità paterna con un background genetico. Anche il trattamento ormonale materno connesso alla fecondazione assistita è stato ipotizzato essere un fattore di rischio di ipospadia.

E’ emerso infine che l’esposizione ad alcuni antiepilettici e in particolare all’acido valproico è associato ad incremento di ipospadia (35-38).

Nel periodo di studio (1980-1999), sono stati accertati 879 neonati con ipospadia fra 459.039 nati totali sorvegliati (maschi e femmine). La prevalenza alla nascita risulta 1,9x1000 ed è in accordo con i dati della letteratura.

Andamento temporale (1980-1999) della prevalenza alla nascita dell’ipospadia

L’analisi della distribuzione per provincia di nascita viene riportata in tabella 1. E’ stata osservata una differenza statisticamente significativa nella prevalenza alla nascita nelle diverse provincie della regione (P<0,01).

Tabella 1: ripartizione per provincia di nascita

Nei casi con grado di ipospadia nota si osserva una diversa percentuale di distribuzione della severità di ipospadia (II° e III° grado) in alcune provincie: Parma (29%), Reggio E. (25%) e Forlì (25%).

Sono in atto progetti in collaborazione con l’ARPA (Agenzia Regionale Prevenzione e Ambiente dell’Emilia Romagna) e con l’Istituto di Fisiologia Clinica del CNR di Pisa per effettuare una valutazione tra le malformazioni congenite e l’esposizione a pesticidi.

La casistica è stata ripartita in condizioni isolate (793; 90,2 %), multiple (MCA: 74; 8,4%), note (6; <1%) e cromosomiche (6; <1%).

Negli 841 casi con grado di ipospadia nota, 659 (78,3%) sono di I° grado; 134 (16,0%) di II° grado e 48 (5,7%) di III° grado (Tabella 2). La frequenza delle ipospadie in base al grado di severità è in accordo con i dati di letteratura. Le ipospadie di grado più elevato (II° e III°) risultano presenti con frequenza statisticamente significativa (P<0,05) nelle condizioni in cui l’ipospadia è associata ad altri difetti.

Tabella 2: Ipospadie e grado di severità

I casi di ipospadia associati con anomalie multiple sono stati suddivisi per categorie di difetti e per grado di severità.

120 malformazioni sono riscontrate tra 74 nati con MCA: 35 anomalie dell’apparato cardiovascolare (tra cui 15 DIV e 9 DIA), 21 anomalie del tratto urogenitale (tra cui 17 dell’apparato urinario e 4 di criptorchidismo), 14 anomalie degli arti (tra cui 6 difetti in riduzione e 4 polidattilie), 10 altre anomalie muscoloscheletriche, 9 malformazioni del sistema nervoso centrale, 7 anomalie dell’orecchio, 7 malformazioni del tratto gastrointestinale, 3 labio/palatoschisi, 1 anomalia oculare e 7 altre anomalie (Tabella 3).

Tabella 3: malformazioni associate in 74 nati con anomalie multiple (MCA)

Nella nostra casistica l’ipospadia risulta prevalentemente associata alle anomalie dell’apparato cardiovascolare, del tratto urogenitale e arti-muscoloscheletrico.

Tra le condizioni a eziologia nota sono stati rilevati: 2 casi di associazione di VATER, una sequenza di Pierre-Robin, una sindrome di Treacher-Collins, un’acondroplasia e un caso di rosolia congenita.

Si sono riscontrati 6 casi di anomalie cromosomiche: una sindrome di Down, una trisomia 13, una sindrome di Wolf-Hirschhorn (4p-); due trisomie parziali (12p e 8q) e un mosaicismo 45,X/46,XY rilevato in diagnosi prenatale (Tabella 4).

Il cariotipo è stato effettuato inoltre in 80 casi con ipospadia. A conferma dei dati della letteratura anche nella nostra casistica i casi con ipospadia isolata generalmente non hanno anomalie del cariotipo costituzionale.

Tabella 4: frequenza dell’analisi citogenetica

Bibliografia

1. Calzolari E. et al. Aetiological factors in hypospadias J Med Genet 23,333-337, 1986.
2. Stoll C et al. Gentic and enviromental factors in hypospadias J Med Genet, 27:559-563,1990.
3. Kallen B et al. A joint international study on the epidemiology of hypospadias. Acta Paediatr Scand Suppl, 324: 1-52, 1986.
4. Bauer SB et al. Genetic aspects of hypospadias. Urol clin North AM; 8:559-64, 1981.
5. Avellan L. On aetiological factors in hypospadias. Scand J Plast Reconstr Surg; 11: 115-23, 1977.
6. Chen YC et al Genetic studies on hypospadias in males. J Med Genet 8, 153-159, 1971.
7. Abbate B et al. Genetic aspects of hypospadias: considerations apropos of 362 cases. Pediatr Med Chir, 16(1): 77-9, 1994.
8. Harris EL et al. Segregation analysis of hypospadias: a reanalysis of published pedigree data. Am J Med Genet 45, 420-5, 1993.
9. Batch JA et al. Mutations of the androgen receptor gene identified in perineal hypospadias. J Med Genet, 30(3): 198-201, 1993.
10. Sutherland RW et al. Androgen receptor gene mutations are rarely associated with isolated penile hypospadias. J Urol, 156: 828-31, 1996.
11. Silver RI et al. 5alpha-reductase type 2 mutations are present in some boys with isolated hypospadias. J Urol, 162, 1142-5, 1999.
12. Nordenskjold a et al. Screening for mutations in candidate genes for hypospadias. Urol Res, 27(1), 49-55, 1999.
13. Silver RI What is the etiology of hypospadias? A review of recent research Del Med J, 72: 343-7,2000
14. Baskin LS et al. Hypospadias and endocrine disruption: is there a connection? Environ Health Perspect, 109 (11): 1175-83, 2001.
15. Toppari J et al. Male reproductive health and enviromental xenoestrogens. Environ Health Perspect, 104 Suppl 4:471-803, 1996.
16. Raman-Wilms L et al. Fetal genital effects of first-trimester sex hormone exposure: a meta-analysis. Obstet Gynecol, 85(1): 141-9, 1995.
17. Monteleone NR et al. Hypospadias: an epidemiological study in Latin America. Am J Med Genet 10(1): 5-19, 1981.
18. Kallen B Case control study of hypospadias, based on registry information. Teratology, 38(1): 45-50, 1988.
19. Kallen B et al. Parental fertility and infant hypospadias: an international case-control study. Teratology, 44(6): 629-34, 1991.
20. Zhang j et al. Birth defects in relation to threatened abortion. Epidemiology; 5(3):341-4, 1994.
21. Fish H et al. Maternal age as a risk factor for hypospadias. J Urol, 165(3): 934-6, 2001.
22. Aarskog D Maternal progestins as a possible cause of hypospadias. NEJM, 11: 300(2): 75-8, 1979.
23. Kallen B et al. Oral contraceptives in the etiology of isolated hypospadias. Contraception , 44(2): 173-82, 1991.
24. Czeizel A et al. Correlation between the birth prevalence of isolated hypospadias and parental subfertility. Teratology, 41(2): 167-72, 1990.
25. Barlow S. et al. Teratology Society Public Affairs Committee Position Paper: Developmental toxicity of endocrine disruptors to humans. Teratology 60: 365-375, 1999.
26. Safe SH. Endocrine diruptors and human health-is there a problem? An update. Environ Health Perspect, 108(6): 487-93, 2000.
27. Toppari J et al. Sexual differentiation and enviromental endocrine disrupters. Baillieres Clin Endocrinol Metab, 12(1): 143-56, 1998.
28. North K et al A maternal vegetarian diet in pregnancy is associated with hypospadias. The ALSPAC Study Team Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood BJU 85(1): 107-13, 2000.
29. Kelce WR et al. Enviromental antiandrogens: developmental effects, molecular mechanisms, and clinical implications. J Mol Med, 75(3): 198-201, 1997.
30. Silver RI et al. In vitro fertilization is associated with an increased risk of hypospadias. J Urol, 161(6): 1954-7, 1999.
31. Wennerholm UB et al. Incidence of congenital malformations in children born after ICSI. Hum Reprod, 15(4): 944-8, 2000
32. Simpson J et al. Genetic effects of intracytoplasmic sperm injection. Semin Reprod Med: 19(3): 239-50, 2001.
33. Ericson A et al. Congenital malformations in infants born after IVF : a population-based study. Hum Reprod 16(3):504-9, 2001
34. Foresta C., Offspring conceived by intracytoplasmic sperma injection. The Lancet Vol 358, 1270, 2001.
35. Bertolini R et al Anticonvulsivant drugs in monotheraphy. Effect on the fetus. Eur J Epidemiol, 3(2): 164-71, 1987.
36. Lindhout D et al.Pregnancy and the risk of teratogenicity. Epilepsia, 33: S41-8, 1992.
37. Samren EB et al. Antiepileptic drugs regimens and major congenital abnormalities in the offspring. Ann Neurol,) 46 (5): 793-46, 1999.
38. Arpino et al. Teratogenic effects of antiepileptic drugs: use of an International Database on Malformations and Drugs Exposure (MADRE) Epilepsia (abstract), 41(11): 1436-43, 2000.