AGENZIA SANITARIA REGIONALE

La sindrome di Down (trisomia del cromosoma 21) è la più comune causa di ritardo mentale ed e’ frequentemente associata ad altre anomalie congenite, soprattutto a carico dell’apparato cardiaco e gastrointestinale. Nove bambini su dieci sopravvivono oltre il primo anno e circa la meta’ dei soggetti raggiunge il sessantesimo anno di vita. Il rischio di occorrenza di questa anomalia cromosomica aumenta con l’aumentare dell’eta’ materna, passando da una prevalenza di 1 su 1600 nati da donne di 20 anni a 1 su 350 a 35 anni, per cui il numero di casi attesi, in una data popolazione, è in relazione alla proporzione di gravidanze nelle donne di diverse età.

Come metodo per la diagnosi prenatale delle anomalie cromosomiche si è diffusa, a partire dal 1969, anno in cui fu effettuata per la prima volta, l’amniocentesi. Questa pratica, come altre metodiche quali il prelievo dei villi coriali e del sangue fetale, è gravata da un certo rischio di aborto ed è costosa. Per questi motivi è stata tradizionalmente riservata alle gravidanze con fattori anamnestici di rischio (ad es. precedenti figli affetti da anomalie cromosomiche ) e alle donne di età avanzata che, come precedentemente detto, hanno un elevato rischio relativo di anomalie cromosomiche nel prodotto del concepimento.

Nel 1984, Merkatz e coll. hanno dimostrato che nel siero delle donne i cui figli erano affetti da trisomia 21, i livelli di alfa-fetoproteina (AFP) nel secondo trimestre di gravidanza sono significativamente piu’ bassi rispetto alla norma. Sempre nel 1984 Cukle e coll. hanno confermato queste osservazioni e hanno messo a punto un metodo per valutare congiuntamente l’eta’ materna ed i valori sierici di AFP (indipendente dall’eta’ materna) al fine di predirre il rischio individuale di gravidanza con feto affetto da trisomia 21. Nel 1987 Canick e coll. hanno dimostrato nelle gravidanze con feto affetto da trisomia 21 diminuzione dei livelli di estriolo non coniugato (uE3).

Poco dopo Bogart e coll. osservavano che un altro ormone placentare, la gonadotropina corionica (HCG), era alterato nel siero delle donne con feto affetto da trisomia 21: i livelli infatti erano molti piu’ alti che di norma, indipendentemente dall’eta’ materna e in maniera debolmente corrrelata con gli altri analiti (AFP,uE3). Nel 1988 Wald e coll. hanno messo a punto un metodo statistico per la valutazione del rischio di trisomia 21, nel secondo trimestre di gravidanza , sulla base dell’eta’ della madre, del suo profilo biochimico (AFP, uE3, hCG) e dell’eta’ gestazionale. A questo test di screening e’ stato dato il nome di Tritest o Triple Test.

Come dimostrato dai numerosi lavori apparsi in letteratura, uno screening della sindrome di Down che si basi sulla valutazione simultanea di questi parametri e’ piu’ sensibile * e specifico** rispetto al’utilizzazione della sola eta’ materna per la selezione dei soggetti a rischio.

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screening (WHO) : identificazione, in un gruppo apparentemente a basso rischio, di soggetti sufficientemente a rischio per una specifica patologia, per beneficiare di un successivo test o processo diagnostico, ovvero di una diretta azione preventiva

*sensibilità: n° degli affetti risultati positivi sul totale degli affetti

** specificità: n° dei sani risultati negativi al test sul totale dei sani, in questo contesto è però interessante il complemento a 1 della specificità= false positive rate FPR

Alcuni requisiti sono necessari per ottenere una corretta valutazione del rischio:

-riduzione degli errori di dosaggio (scelta dei reattivi e delle procedure, controlli di qualità intra e interlaboratorio.

-valutazione della dipendenza degli analiti da altre variabili:

a) il peso della gestante può indirettamente stimare il volume intravascolare in cui viene "diluito" il valore di analiti , come l’a FP, prodotti dal feto.

b) gravidanza gemellare

c) gruppi etnici

4. stati patologici quali diabete
5. tabagismo
6. età gestazionale. E’ preferibile una datazione ecografica , non solo anamnestica dell’epoca di gestazione. Anche in questo caso è opportuna una concordanza tra operatori sui parametri biometrici fetali; la maggior parte degli ecografisti considera a tal scopo la misurazione del BPD quale parametro di riferimento.

-verifica della distribuzione di frequenza delle concentrazioni dei marcatori considerati. Ogni laboratorio deve stabilire, su un numero sufficiente di campioni, i valori delle mediane normali per ogni singolo analita e per ogni settimana di gestazione nell’intervallo tra la 15° e la 18° settimana di gravidanza. Per il calcolo del rischio viene usato il dosaggio espresso come multipli della mediana (MoM)

Il rischio di S. Di Down, è calcolato ora, non più solo in base all’età materna , ma personalizzato considerando l’insieme di questi analiti.

Lo screening sarà considerato positivo, quindi darà accesso all’amniocentesi, se il valore del rischio così calcolato supererà un determinato valore, detto cutoff. Nella determinazione del livello di cutoff, il beneficio addizionale dell’aumento delle diagnosi di feti affetti (detection rate) è controbilanciato da un aumento delle donne con tritest positivo (false positive rate, FPR) e dal numero di perdite fetali dovute all’ amniocentesi.

Recentemente altri parametri sono stati presi in considerazione per migliorare la detection rate del tritest: la fosfatasi alcalina urea-resistente nei neutrofili materni, CA125, PAPP-A, proteina placentare 14 nel I trimestre, Inibina A, ecc. Addizionando i valori di Inibina A ai 3 analiti già considerati e con l’adozione dell’età gestazionale, calcolata ecograficamente, la detection rate dello screening può giungere, secondo Wald e Kennard (1997), al 79%. Sarà tuttavia necessario attendere prima di applicare su vasta scala l’uso di questi nuovi analiti.

E’ interessante inoltre notare che il contributo che lo screening può apportare alla diagnosi prenatale può forse superare gli iniziali scopi dei suoi "inventori", infatti stanno aumentando in letteratura internazionale le segnalazioni di altre aneuploidie rilevate al cariotipo eseguito su indicazione del tritest. Nel 1995 sono state determinate da Palomaki e coll., valori specifici delle mediane dei tre analiti nelle gravidanze con trisomia 18. Lo studio ha dimostrato che con un cutoff di 1:200 si possono diagnosticare il 66% delle gravidanze con feto affetto, con lo 0,4% di false positive rate. Sebbene la rarità della patologia e l’alta proporzione di perdite fetali intrauterine non consentano di considerare efficiente il tritest per la trisomia 18 di per sé, attualmente una parte dei laboratori segnala i tritest positivi a tale cutoff. Recentemente sono state riportate in gravidanze risultate positive allo screening per la sindrome di Down , casi di aneuploidie sessuali e persino di patologie genetiche mendeliane ( S. di Noonan, di S. di Beckwitt-Wiedemann). Nuovi approfondimenti sicuramente giungeranno a chiarire la patogenesi di queste correlazioni.

Nella Regione Emilia Romagna l’eta’ media delle gestanti è andata progressivamente innalzandosi

(tabella 1) .

Tabella 1. Distribuzione delle nascite (%) per classi di età materna e per anno

Dai dati del Registro IMER (Rapporto annuale, 1993) si ricava che l’incidenza della sindrome di Down , nella Regione, è pari a 5,1 per 1000 nati, nelle donne di eta’ superiore o uguale a 35 anni e a 0,9 per 1000 nelle donne di eta’ inferiore o uguale ai 35 anni. In base al numero dei nati/anno e alla distribuzione delle gestanti per età, si attendono annualmente 42 neonati affetti, di cui 20 in donne di eta’ inferiore o uguale ai 35 anni e 22 in donne di eta’ superiore o uguale ai 35. In considerazione del tasso di abortività spontanea i concepiti attesi risultano essere circa il doppio degli affetti.

Nella nostra Regione, per la diagnosi prenatale delle cromosomopatie, in particolare della trisomia 21, già da tempo viene offerta la determinazione del cariotipo fetale, mediante diagnostica invasiva (amniocentesi, villocentesi), alle donne di eta’ avanzata.

Dai dati del registro IMER l’influenza della diagnostica prenatale si fa evidente dal 1984, anno in cui si inizia ad osservare una riduzione dei nati con sindrome di Down (Fig. 1).

Parallelamente si è verificato un aumento di feti trisomici concepiti, dovuto all’aumento dell’età media, per i quali si è avuta l’interruzione di gravidanza.

Da quanto esposto emerge, per le implicazioni sulla programmazione sanitaria, la necessità del monitoraggio del comportamento riproduttivo (età materna e scelte riproduttiva) nella nostra popolazione.

Dati regionali indicano che tutte le Aziende della Regione offrono la determinazione del cariotipo fetale, gratuitamente o con pagamento del ticket. Per l’accesso è necessaria un’età minima che varia da 34 ai 37 anni.

Negli ultimi anni si è diffusa la proposta del tritest alle donne piu’ giovani, come test di screening per la sindrome di Down. Tale test viene offerto in circa la meta’ delle aziende USL ed Ospedaliere della Regione, ma le modalita’ organizzative ed i criteri di valutazione del rischio, per l’offerta dell’esame diagnostico (amniocentesi), variano da Azienda ad Azienda.

Questa politica sanitaria, pur non organica, (soglie di età per l’accesso alla determinazione del cariotipo fetale diverse, parziale offerta del Tritest alle donne giovani, non omogeneità nei criteri valultativi del tritest) comporta, nelle sole strutture pubbliche, nel 20% circa delle gravidanze la determinazione del cariotipo fetale.

Nonostante ciò si rileva la nascita di circa 20 nuovi casi di sindrome di Down ogni anno (dati del Registro IMER). Il risultato e’ discreto, in quanto rapresenta circa il 50% dei casi attesi, ma non sono chiare le risorse impiegate e la spesa complessiva. Pare infatti elevato il numero di amniocentesi eseguite annualmente in Regione.

I percorsi delle gestanti, inoltre non appaiono coerenti e a volte non aderenti alle aspettative, non si conoscono altresì il tipo e la qualita’ dell’informazione alle famiglie, nonché l’accessibilità e l’equità distributiva dei test di screening e diagnosi prenatale sul territorio regionale.

Bogart HH, Pandian MR, Jones OW (1987). Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in pergnancies with fetal chromosomal abnormalities. Prenat Diagn 7:623.