Nella newsletter viene riportato uno studio epidemiologico sull’onfalocele e la gastroschisi effettuato su 2.905.866 nati consecutivi sorvegliati da 21 Registri Europei delle Malformazioni Congenite appartenenti ad EUROCAT nel periodo 1980-1990 (Calzolari et al.,1995). In particolare sono state analizzate le prevalenze alla nascita in relazione all’area geografica, l’impatto della diagnosi prenatale, l’effetto dell’età’ materna e le malformazioni associate.

Sono state inoltre considerate le differenze epidemiologiche tra gastroschisi e onfalocele isolati e associati ad altri difetti. Poiché’ e’ stata riportata in letteratura (Dolk et al., 1991) una frequente associazione tra onfalocele e difetti del tubo neurale nelle Isole Britanniche, la contemporanea presenza dei due difetti e’ stata analizzata in modo particolare.

L’onfalocele e la gastroschisi sono difetti congeniti della parete addominale: l’onfalocele e’ una malformazione dell’anello ombelicale mentre la gastroschisi e’ un difetto situato in regione paramediana, solitamente a destra, e non interessa l’anello ombelicale.

Per quanto riguarda la patogenesi dei difetti della parete addominale sono stati proposti tre meccanismi non mutuamente esclusivi ( Pagon et al., 1979; Miller et al., 1981; Herva and Karkinen-Jaaskelainene;1984; Curry et al., 1993). Il primo considera la mancata formazione del primordio della parete addominale nel corso della morfogenesi, il secondo la mancata maturazione del primordio nel corso dell’organogenesi, mentre il terzo ipotizza un insulto secondario alla parete addominale, intrinsecamente normale, durante il primo stadio della morfogenesi o più’ tardi.

Nei casi isolati di onfalocele e di gastroschisi e’ stata proposta da Baird e Mac Donald ( 1981) una eziologia multifattoriale. Yang et al. (1992) hanno invece ipotizzato un modello di trasmissione autosomico recessivo nei casi isolati e una eziologia non genetica quando le due malformazioni sono associate ad altri difetti congeniti.

L’onfalocele si può riscontrare frequentemente in soggetti con anomalie cromosomiche, in particolare trisomia 13 e 18; risulta inoltre essere una malformazione caratteristica della sindrome di Beckwith-Wiedemann. La gastroschisi non e’ associata a condizioni note.

Il rischio di occorrenza della gastroschisi e’ inversamente proporzionale all’eta’ materna: un aumento di rischio tra le madri giovani e’ stato riportato da diversi autori (Haddow et al, 1993; Calzolari et al, 1993; Torfs et al, 1994).

Onfalocele: e’ un difetto dell’anello ombelicale attraverso il quale alcuni visceri addominali (principalmente anse intestinali e fegato) coperti da una membrana o da suoi residui, erniano all’interno del sacco amniotico; dall’ampiezza del difetto (solitamente > 4cm) dipende quali e quanti di visceri addominali estrudono.

Gastroschisi: e’ un difetto della parete addominale situato solitamente alla destra del cordone ombelicale; non vi e’ membrana o suoi residui a ricoprire i visceri (intestino, stomaco, vescica, utero e annessi) fuoriusciti dalla cavita’ addominale. La dimensione del difetto e’ solitamente <4cm.

L’onfalocele e la gastroschisi sono considerati difetti isolati se non sono presenti anomalie associate oppure se le anomalie presenti (atresia o stenosi dell’intestino, criptorchidismo, ipoplasia polmonare) sono una conseguenza del difetto primario.

La popolazione in studio comprende nati vivi, nati morti e aborti indotti a seguito di diagnosi prenatale. Il termine nato morto si riferisce alla morte fetale avvenuta dopo la diciannovesima settimana di gestazione (EUROCAT 5, 1993).

Sono stati identificati 732 casi di onfalocele e 274 casi di gastroschisi, risultando una prevalenza media alla nascita di 2,52 per 10.000 (95% LC=2,34-2,70) e 0,94 per 10.000 (95% LC=0,83-1,05) rispettivamente. La distribuzione dei casi nei registri inclusi nella ricerca e’ riportata in Tabella 1.

E’ stata riscontrata una significativa eterogenita’ tra i tassi di prevalenza nei diversi registri per entrambe le condizioni (chi quadrato=84,39 gl=20 p<0,001 per l’onfalocele, chi quadrato=52,64 gl=20 p<0,001 per la gastroschisi). I tassi di prevalenza dell’onfalocele rilevati nei registri della Gran Bretagna e dell’Irlanda (UKI) sono risultati superiori alla media europea; una significativa eterogeneita’ e’ stata comunque riscontrata anche tra questi 5 registri (chi quadrato=13,83 gl=4 p<0,01). Alti tassi di prevalenza sono stati riportati a Odensa, Parigi e Bilbao; e’ da considerare che il registro di Bilbao risultava attivo solamente da un anno.

La prevalenza dell’onfalocele isolato non e’ risultata significativamente diversa nell’Europa continentale, Malta inclusa, (CEM) e in UKI. Il 17,5% (128/732) dei casi di onfalocele sono stati registrati in nati morti con eta’ gestazionale di almeno 20 settimane; 30 di questi avevano una eta’ gestazionale compresa tra 20 e 27 settimane. Nei 12 registri che includono nella casistica le interruzioni a seguito di diagnosi prenatale, la percentuale di onfalocele rilevato tra gli aborti indotti e’ stata del 33,2% (22,7% dei casi isolati) (Tabella 1).

Una significativa eterogeneita’ tra i tassi di prevalenza e’ stata riscontrata anche per la gastroschisi tuttavia a differenza dell’onfalocele non sono emerse differenze significative tra i registri CEM ed UKI. Come per l’onfalocele una significativa percentuale di gastroschisi e’ stata rilevata tra gli aborti indotti (26,5% del totale dei casi; 18,7% dei casi isolati). Il 14,6% (40/274) di casi di gastroschisi sono stati registrati tra i nati morti; 18 di questi avevano un’eta’ gestazionale compresa tra le 20 e le 27 settimane.

Escludendo dalla casistica le anomalie associate ritenute conseguenza dell’onfalocele o della gastroschisi (atresia o stenosi intestinale, criptorchidismo, ipoplasia polmonare), e’ stata rilevata la presenza di altri difetti congeniti nel 54% (397/732) dei neonati con onfalocele e nel 20,8% (57/274) di quelli con gastroschisi (chi quadrato=89,98 gl=1 p<0,001). Nel 21,9% (160/732) dei casi di onfalocele e’ stato possibile ricondurre il quadro polimalformativo ad una condizione nota (Tabella 2); in particolare sono stati rilevati 94 casi di anomalie cromosomiche (60 casi di trisomia 18, 23 di trisomia 13, 4 di trisomia 21 e 7 casi con altre aberrazioni cromosomiche) e 28 casi di sindrome di Beckwith Wiedemann .

Tra le gastroschisi sono state riconosciute 20 (7,3%) condizioni note, ovvero 9 anomalie cromosomiche e 11 sequenze da briglie amniotiche.

Tra i polimalformati (indicando con questo termine tutti gli affetti da anomalie multiple non inclusi in condizioni note) e’ stata rilevata la presenza di difetti del tubo neurale (DTN) nel 37,1% (88/237) dei casi di onfalocele e nel 24,3% (9/37) dei casi di gastroschisi (chi quadrato=1,76 gl 1 ns).

Una differenza statisticamente significativa e’ stata riscontrata tra la frequenza di polimalformati con onfalocele in UKI (127/906.805; 1,4 per 10.000) ed in CEM (110/1.999.059; 0,55 per 10.000) (chi quadrato=55,3 gl=1 p<0,001). La differenza e’ imputabile all’alto numero di NTD riscontrati in associazione con onfalocele in UKI (70/127) rispetto al CEM (18/110) (chi quadrato=36,28 gl=1 p<0,001). Non e’ stata osservata una particolare associazione gastroschisi-DTN in definite aree geografiche.

I difetti in riduzione degli arti rappresentano il 6,8% dei difetti nei polimalformati con onfalocele e il 9,6% di quelli con gastroschisi. I difetti terminali trasversi sono risultati i piu’ frequenti (29/44; 66%).

Tutti i casi in cui il difetto della parete addominale (onfalocele o gastroschisi) e’ risultato associato ad un difetto in riduzione degli arti sono stati classsificati come limb body wall complex.

L’analisi e’ stata effettuata escludendo i casi in cui sono state rilevate anomalie cromosomiche.

Un aumento del rischio di occorrenza di onfalocele e’ stato riscontrato per le madri di eta’ inferiore ai 20 anni rispetto a quelle di eta’ compresa tra 25 e 29 (ORM-H=2,08 95%LC=1,56-2,78) (Tabella 3); e’ stato osservato un incremento leggermente piu’ elevato del rischio per il difetto isolato rispetto all’associato.

L’effetto dell’eta’ materna e’ risultato molto piu’ evidente per la gastroschisi dove e’ stato osservato un notevole aumento di rischio per le madri di eta’ inferiore a 20 anni rispetto a quelle di eta’ compresa tra 25 e 29 (Tabella 3). Considerando tutti i casi di gastroschisi tra le giovani il rischio e’ risultato 11 volte maggiore (OR=11,24 95%LC=7.81-16.16); per la forma isolata il rischio e’ risultato aumentato di ben 15 volte (OR=15,47 95%LC= 10,19-23,47). Piu’ di un terzo dei casi registrati sono nati da madri giovani (<20) e la gastroschisi e’ risultata avere una frequenza doppia rispetto all’onfalocele in questo gruppo di eta’ (84 vs 39 casi).

L’effetto dell’eta’ materna e’ risultato praticamente assente nella gastroschisi associata: solamente il 13,5% (5/37) dei polimalformati risulta nato da donne di eta’ <20 anni.

Tra i 7 casi di limb body wall complex con gastroschisi solamente uno era nato da una donna di eta’<20 anni, mentre nessuno degli 11 casi di sequenza da briglie amniotiche aveva la madre in questa classe di eta’.

Poiche’ l’eta’ materna rappresenta un notevole fattore di rischio per la gastroschisi e’ possibile che l’eterogeneita’ riscontrata nella prevalenza nei registri EUROCAT sia dovuta ad una diversa distribuzione dell’eta’ materna nelle diverse regioni Europee.

E’ stato quindi eseguito il test di eterogeneita’ tra i 21 registri stratificando l’eta’ materna e dividendo in due le classi di eta’ (<20, >=20); il test e’ risultato negativo ma con un valore di p al limite (chi quadrato 31,2 gl=20 p=0,053).

E’ stato rilevato un numero maggiore di maschi tra i casi di onfalocele senza tuttavia raggiungere il livello di significativita’ (chi quadrato=3,46 gl=1 ns), mentre non e’ stata osservata alcuna differenza nella gastroschisi.

Tra i polimalformati con onfalocele e’ stato osservato un eccesso di femmine nei casi associati a DTN; la differenza nella distribuzione del sesso tra i polimalformati con e senza DTN e’ risultata statisticamente significativa (chi quadrato=7,3 gl=1 p<0,01)

L’analisi temporale della prevalenza viene effettuata regolarmente dal Registro Centrale EUROCAT. L’analisi relativa al periodo 1980-90 ha evidenziato un aumento del trend per entrambe le malformazioni a Parigi ed una diminuzione della gastroschisi a Belfast. (EUROCAT Report 5). Un cluster di onfalocele e’ stato identificato a Firenze nel 1989 (Bianchi et al.,1992).

L’analisi dei dati relativi all’ onfalocele e alla gastroschisi registrati in 21 Registri Europei delle Malformazioni Congenite permette di effettuare alcune osservazioni.

-Sono stati osservati valori disomogenei di prevalenza alla nascita dell’onfalocele nelle diverse regioni Europee; tra i registri UKI sono stati rilevati tutti valori superiori alla media Europea.

-Una differenza significativa di prevalenza e’ stata osservata anche per la gastroschisi: una spiegazione per questa differenza potrebbe essere la diversa distribuzione dell’eta’ materna in Europa in considerazione del fattore di rischio rappresentato dall’eta’ materna.

-Alcune differenze epidemiologiche esistono tra le malformazioni isolate onfalocele e gastroschisi; in particolare la giovane eta’ materna costituisce un notevole fattore di rischio per la gastroschisi ma non per l’onfalocele. Non esistono al momento ipotesi per spiegare questo fatto.

-Ulteriori differenze tra le due malformazioni risultano dallo studio delle malformazioni associate.

L’onfalocele risulta frequentemente presente in sindromi ed anomalie cromosomiche (21,0% vs 7,3% dei casi di gastroschisi); in particolare risulta confermata l’associazione con la trisomia 13, la trisomia 18 e la sindrome di Beckwith Wiedemann.

-Nei polimalformati e’ stata rilevata la specifica associazione onfaloce-DTN in UKI. Tale associazione e’ risultata presente nel 24% dei casi di onfalocele registrati nelle Isole Britanniche contro il 4% del resto dell’ Europa. Tra i DTN associati l’anencefalia e’ risultata la piu’ frequente. Nel gruppo onfalocele-DTN e’ stato inoltre osservato un eccesso di femmine mentre nell’onfalocele isolato o associato ad altri difetti e’ stato riscontato un eccesso di maschi.

Questi dati confermano l’eterogeneita’ dell’onfalocele e della gastroschisi e inducono a sottolineare l’importanza di una corretta e completa descrizione dei difetti associati a queste due condizioni. Altri dati ed ulteriori ricerche sono necessari per una migliore comprensione dei meccanismi eziologici e patogenetici coinvolti; le nuove conoscenze potranno inoltre migliorare la consulenza genetica e le misure di prevenzione per queste anomalie congenite.

Tabella I. Numero di nati sorvegliati, tassi di prevalenza totale dell’onfalocele e gastroschisi e percentuale di aborti indotti per ciascuno dei 21 registri EUROCAT.

Omphalocele Gastroschisis

a nati vivi e nati morti con eta’ gestazionale >= 20 settimane; b aborti indotti dopo diagnosi prenatale; c non registrati

Tabella 2: Gastroschisi e Omphalocele isolati (I) polimalformati (A) o in condizioni note(C)

Tabella 3. Eta’ materna [stratificata per registro (*)] e rischio di gastroschisi e onfalocele,

GASTROSCHISIS OMPHALOCELE

Total Isolated Total Isolated

(*) esclusi i casi con anomalie cromosomiche

r = classe di eta’ di riferimento

ORmh = Mantel - Haenszel odds ratio.

95%CI = 95% limiti di confidenza secondo Robins et al., 1986.

PROGRAMMA ore 8.30 REGISTRAZIONE PARTECIPANTI ore 9.00 PRESENTAZIONE ore 9.15 PRIMA SESSIONE Genetica e Patogenesi Presidente: V. Vigi (Ferrara) Moderatore: R. Tenconi (Padova) E. Calzolari (Ferrara) Nuovi aspetti genetici LETTURA: M.M. Cohen jr. (Halifax-Canada) Meccanismi patogenetici e correlazioni cliniche DISCUSSIONE ore 10.45 SECONDA SESSIONE Diagnosi Clinica Presidente: G.B. Cavazzuti (Modena) Moderatore: A. Calabro (Perugia) G. Camera (Genova) Anomalie degli arti e craniosinostosi E. Della Giustina (Modena) Le craniosinostosi secondarie DISCUSSIONE INTERVALLO ore 12.15 TERZA SESSIONE Díagnosi strumentale ed evoluzione Presidente: G.P. Salvioli (Bologna) Moderatore: A. Spagnolo (Roma) U. Salvolini (Ancona), Castriota Sc andemberg (S.Giovanni Rotondo-Foggia) La diagnostica per immagini C. Magnani(Parma), G. Cocchi (Bologna), G.P. Garani (Ferrara), E. Calzolari (Ferrara) , M. Milan (Ferrara) Le craniosinostosi nell'indagine l.M.E.R.: diagnosi neonatale ed aspetti evolutivi DISCUSSIONE ore 13.30 COLAZIONE DI LAVORO ore 14.30 TAVOLA ROTONDA Presidente: S. Volpato (Ferrara) Moderatore: G.P. Paini (Parma) C. Di Rocco (Roma), E. Galassi (Bologna), C. Curioni (Ferrara), E. Sesenna (Parma) La craniofaciostenosi: risultati della chirurgia craniofacciale. Esperienze a confronto ore 16.15 COMUNICAZIONI SUL TEMA Presidente: F. Bassanetti (Piacenza) Moderatore: G. Cocchi (Bologna) ore 17.30 CHIUSURA DEI LAVORI