Nel 1993 venivano riportato dalla stampa Inglese e del Galles clusters di neonati affetti da anoftalmia/ microftalmia (A/M) e questo fatto veniva messo in relazione all'uso del pesticida Benomyl.

In questa newsletter vengono presentati i risultati di due studi sull'A/M effettuati nell'ambito del progetto Europeo EUROCAT: il primo e' uno studio epidemiologico condotto su 18 Registri Europei delle malformazioni congenite nel periodo 1980-1990, mentre il secondo analizza la situazione in Italia nel periodo 1986-1990 attraverso i dati dei Registri Italiani delle malformazioni congenite e viene in particolare indagata la relazione uso del Benomyl-A/M.

L' anoftalmia (assenza completa dell'occhio dovuta alla mancata formazione delle vescicole ottiche) e la microftalmia (la cui forma clinica puo' variare da un occhio piu' piccolo della norma ma con strutture oculari normali a presenza di vestigia del globo oculare dimostrabili solamente attraverso l'esame istologico) sono malformazioni congenite che insorgono entro le prime cinque settimane di vita embrionale. La diagnosi clinica di anoftalmia puo' in realta' includere anche le forme piu' severe di microftalmia; la diagnosi corretta di anoftalmia puo' essere effettuata solamente con l'esame istologico.

L'anoftalmia e la microftalmia possono essere presenti all'interno di una stessa famiglia e addirittura una stessa persona puo' presentare contemporaneamente anoftalmia e microftalmia. Entrambe le condizioni possono essere rilevate in sindromi cromosomiche e monogeniche, oppure dovute a fattori ambientali come infezioni contratte in utero, radiazioni e alcuni farmaci assunti in gravidanza.

Nel periodo 1980-1990 sono stati identificati tra i nati vivi, nati morti o aborti indotti di 18 registri Europei 379 casi di A/M su una popolazione sorvegliata di 2.417.500 nati, con una prevalenza complessiva alla nascita di 1,57 per 10.000 nati (0,26 per 10.000 per l'anoftalmia e 1,31 per 10.000 per la microftalmia). La prevalenza nei singoli registri e' risultata compresa tra 0,9 e 2,3 per 10.000 con valori significativamente diversi tra i registri; e' stato inoltre rilevata una variazione nel tempo statisticamente significativa in un terzo dei registri. Risulta tuttavia difficile stabilire se queste variazioni geografiche e temporali dell'A/M siano dovute a fattori genetici o ambientali o se siano invece dovute alla diverse definizioni in uso, soprattutto per quanto riguarda la microftalmia.

In ogni caso questo dato costituisce un riferimento Europeo che risulta essere di sicura utilita' nella valutazione di eventuali clusters come quelli descritti in Gran Bretagna.

L'A/M può essere parte di un quadro sindromico o associata ad altre malformazioni: in questo studio piu' del 25% dei casi erano associati ad anomalie cromosomiche (soprattutto trisomia 13), il 15% ad altre condizioni note, mentre nel 40% si trattava di soggetti con malformazioni multiple.

La mortalita' e' risultata particolarmente elevata, specialmente se la malformazione era presente in sindromi o in soggetti con malformazioni multiple; benche' i dati non fossero completi e' stato possibile stimare che la sopravvivenza oltre la settimana di vita non era superiore al 55% per l'anoftalmia e al 77% per la microftalmia.

Benche' i dati forniti dall'England and Wales Office of Population Censuses and Surveys (OPCS) che registra le malformazioni congenite dal 1971, siano risultati incompleti ( la prevalenza dell'A/M riportata dall'OPCS e' risultata pari a circa lo 0,4 per 10.000 mentre quella riportata dai registri EUROCAT inglesi e' risultata pari a 1,6 per 10.000) non e' stato rilevato alcun aumento nella prevalenza alla nascita di malformazioni diverse dall'A/M.

Per quanto riguarda i clusters di A/M riportati, e' stato visto che il numero di casi osservati non differiva significativamente dall'atteso se veniva confrontato con il dato di prevalenza di EUROCAT.

L'analisi delle informazioni riportate dalla stampa riguardanti le anomalie riportate e i confini spazio-temporali dei clusters segnalati non ha permesso ne' di confermare ne' di escludere l'esistenza dei clusters. Un registro retrospettivo con sede alla London School of Hygiene and Tropical Medicine e' stato attivato dal Department of Health allo scopo di stabilire se vi sono state variazioni spazio-temporali significative nella prevalenza alla nascita dell' A/M.

Questo studio e' stato effettuato sui dati dei cinque registri italiani delle malformazioni congenite operativi nei 10 anni passati e raccolti nell'Archivio Nazionale delle Malformazioni Congenite del Dipartimento di Epidemiologia e Biostatistica dell'Istituto Superiore di Sanita'. L'archivio raccoglie informazioni sulle malformazioni congenite fin dal 1986 e copre circa 1/3 dei neonati italiani.

Quattro registri [Nord-Est Italy (NEI), Emilia Romagna (IMER), Umbria (IUMC) e Toscana) sono dei registri regionali, mentre l'IPMC e' un registro multicentrico che raccoglie informazioni da centri sparsi in diverse regioni. La percentuale di neonati sorvegliati varia dall'82 al 96% nelle regioni in cui vi sono i registri regionali, mentre si aggira sul 22% per le regioni coperte dall'IPMC.

In questo studio, allo scopo di ridurre al minimo gli errori dovuti ai criteri classificativi, l'anoftalmia e la microftalmia sono state considerate come una sola malformazione, e una ulteriore analisi e' stata condotta sui casi non associati ad anomalie cromosomiche.

Sono stati riportati 33 casi di A e 78 di M su un totale di 940.615 nati consecutivi, per cui la prevalenza alla nascita e' risultata rispettivamente di 0,35 e 0,83 per 10.000. 15 casi di A erano isolati, 10 erano associati ad altre malformazioni e 8 avavano una anomalia cromosomica; 23 casi di M erano isolati, 33 erano associati ad altre malformazioni e 22 avevano una anomalia cromosomica (Tabella 1).

Come riportato in tabella 2, la prevalenza alla nascita di A/M dopo l'esclusione delle anomalie cromosomiche, varia da 0 a 3,83 per 10.000. La distribuzione interregionale non ha dimostrato disomogeneita' significativa; in nessuna regione e' stata notata una differenza statisticamente significativa nel rapporto osservato/atteso con limiti di confidenza al 95%.

Il numero di casi attesi e' stato calcolato in base alla prevalenza globale rilevata nei 5 registri.

Val d'Aosta e Molise non compaiono in quanto non esistono sistemi di sorveglianza

Il Benomyl e' un fungicida in uso dal 1969 in agricoltura e orticultura. In Gran Bretagna vi e' stato un uso sempre piu' diffuso fino al 1980 per poi diminuire, apparentemente in relazione alla diminuita efficacia. Altri fungicidi strettamente correlati al Benomyl o a suoi derivati sono entrati in uso dal 1975 divenendo i piu' largamente usati.

Esperimenti su animali hanno dimostrato che gli organi bersaglio del Benomyl sono il sistema nervoso centrale e l'occhio. Il quesito centrale per la salute pubblica e' se alla concentrazione normalmente usata in agricoltura questa sostanza sia teratogena. Le evidenze sperimentali sono state esaminate dal Comitato Consultivo per i Pesticidi del Ministero dell'Agricoltura della Gran Bretagna e dal Programma Internazionale per la Sicurezza delle sostanze Chimiche che non hanno rilevato motivi di particolare allarme riguardo la teratogenicita' della sostanza. Una ampio numero di sostanze ha dimostrato in esperimenti animali di poter provocare A/M per cui la malformazione sembra essere un effetto teratogeno non specifico.

I media della Gran Bretagna hanno riportato 7 bambini affetti i cui genitori avevano usato Benomyl o prodotti similari o che vivevano in un'area sottoposta a irrorazione, ma la documentazione relativa all'esposizione appariva molto povera.

Studi mirati a valutare l'associazione Benomyl-A/M sono stati effettuati in Italia e Norvegia. Lo studio Norvegese e' stato effettuato sono una coorte di famiglie di agricoltori nel periodo 1969-1989 senza peraltro rilevare piu' affetti da A/M dell'atteso. Lo studio Italiano sotto riportato non ha evidenziato correlazione tra l'uso di Benomyl nelle varie regioni e la prevalenza dell'A/M.

In conclusione l'associazione uso di Benomyl-comparsa di A/M appare piuttosto debole per cui in Gran Bretagna non sono stati commissionati altri studi specifici sull'argomento.

I dati riguardanti l'uso del Benomyl in agricoltura sono pubblicati dall'Istituto di Statistica (ISTAT) sugli Annuari di Statistica in Agricoltura. I dati qui riportati si riferiscono all'uso per regione nel periodo 1986-1990.

L'analisi della prevalenza alla nascita dell'A/M rispetto all'uso di Benomyl regionale ha evidenziato una correlazione non significativa (Spearman rho=0,27; p=0,26). L'analisi della prevalenza alla nascita in quattro gruppi di regioni definite in base all'uso di Benomyl (<0,1; 0,1-0,19; 0,2-0,29; >0,29 kg/ettaro/anno) ha dimostrato un trend inverso (chi quadrato per il trend=4,17, p=0,04; chi quadrato di linearita'=0,43, p=0,80).

L'analisi dell'occupazione dei genitori e' stata effettuata in un sottogruppo di dati (riferiti a 768.005 nati) registrati dall'IPMC, IUMC e NEI i quali usano lo stesso tipo di codifica per l'occupazione dei genitori. I neonati con appendici preauricolari sono stati utilizzati come gruppo di controllo poiche' le appendici preauricolari non sono state messe in relazione con l'uso di pesticidi in studi condotti sull'uomo o sugli animali. La prevalenza alla nascita di appendici preauricolari e' risultata essere costante nelle diverse regioni per tutto il periodo di studio.

Informazioni relative all'occupazione dei genitori erano disponibili per 90 dei 95 casi di A/M (comprese le anomalie cromosomiche) studiati. Quattro bambini (4,44%) avevano un genitore (due padri e due madri) occupato in agricoltura rispetto a 42/912 (4.60%) dei controlli. Non e' stato possibile rilevare alcuna associazione tra l'occupazione in agricoltura e la comparsa di A/M(Odds Ratio 0,96 and l.c.0,25-2,75)Escludendo i casi associati ad anomalie cromosomiche restano 68 casi di A/M. Dei 63 di cui erano disponibili informazioni riguardanti l'occupazione dei genitori, 2 avevano genitori occupati in agricoltura (2/63 A/M contro 42/912 controlli, Odds ratio=0,63; l.c. 0,07-2,52)

In base ai risultati ottenuti l'associazione uso di Benomyl-A7M appare improbabile, tuttavia bisogna tener conto del fatto che la metodologia usata non e' adatta per l'identificazione di piccoli clusters.

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